肚子越大，脑子越傻？Science 子刊找到脂肪组织影响大脑的直接证据
研究发现，肥胖与认知障碍风险增加相关。中年成年人 (<65 岁) 肥胖增加预示着晚年认知能力的下降，主要是记忆、执行功能和学习能力的下降。
今年 2 月份，柳叶刀子刊 The Lancet Regional Health-Western Pacific 上发表的一项研究结果表明，内脏脂肪和 BMI 升高，两者均与认知能力下降之间存在因果关系。具体来说，内脏脂肪每增加 0.27 kg，认知能力便会随之下降，相当于认知年龄衰退了 0.7 年。然而，其中涉及的确切机制在很大程度上仍是未知的。
2023 年 8 月 11 日，来自西班牙 Dr. Josep Trueta University Hospital 等单位的研究人员在 Science Advances 发表了题为 Adipose tissue coregulates cognitive function 的文章，他们在人和动物模型中研究了脂肪组织基因表达与认知能力双向交互的机制。通过对脂肪组织进行转录组测序分析（RNA-seq），发现了脂肪组织中与不同认知域相关的基因。
果蝇脂肪体内候选同源基因的定向表达错误显著改变了果蝇的记忆和学习能力。其中，下调神经递质释放周期相关基因 SLC18A2 可改善小鼠的认知能力，而果蝇脂肪体中上调 RIMS1 可增强认知能力。总之，本研究揭示了人类脂肪组织和大脑功能之间的联系，为脂肪组织作为诊断或者治疗靶点提供了前所未有的前景。
图片来源：Science Advances
主要研究内容
脂肪组织的基因表达与几个认知领域有关
为了深入了解脂肪-大脑轴，研究人员对 17 名 28～60 岁的严重肥胖受试者的内脏脂肪组织（VAT）进行了转录组学分析（RNA-seq），并使用十项不同的认知测试评估了三个认知领域的功能表现：记忆、执行功能和注意力。在去除混杂因素和矫正后，他们发现 NUDT2、AMPH、UNC5B 和 OAT 在不同认知区域均具有最显著的关联性，这些基因编码的蛋白的归属作用与中枢神经系统的功能一致。此外，参与色氨酸代谢的基因，如 KYNU、QPRT 和 INMT 是与抑制调控、注意力和执行功能相关的最显著的基因。
为了便于解释和识别与认知功能相关的脂肪组织通路，他们接下来进行了富集分析。结果发现，与抑制调控、工作记忆、即时记忆和注意力测量相关的中枢神经系统中具有重要作用的通路被显著富集。神经系统、血清素和多巴胺神经递质释放周期是与即时记忆和注意力相关的最重要的通路。此外，他们还发现了与不同认知域相关的炎症通路的富集。
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接下来，他们在 22 名 23～57 岁的严重肥胖受试者的独立纵向队列中进行了 VAT 和皮下脂肪组织（SAT）的 RNA-seq，并进行了相同的认知测试，以证实上述的发现。在根据年龄、性别、BMI 和受教育年限进行了调整后，在 VAT 和 SAT 中，他们再次发现与所有认知测试相关的显著基因。VAT 中补体系统的激活也与几个认知领域的表现强烈相关。
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与认知功能相关的脂肪组织基因参与神经系统和突触的形成
为了进一步了解两个队列之间的一致性关联，他们首先对那些在所有组织中与至少一个认知测试显著相关的基因进行了筛选，共发现 188 个基因。对这些基因的富集分析结果包括了在突触功能中具有关键作用的通路和炎症相关通路。同时，在利用这些基因构建基因相互作用网络时发现，他们是一组高度相互连接的基因，主要参与神经元系统、突触的形成和维护。
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为了更好地了解相关通路，他们利用基因-基因相互作用网络中的相互作用信息来识别不同的活跃子网络。在 53 个子网络中，最重要的包括与神经元系统和突触功能相关的通路，这个子网络与其他三个参与磷脂合成和代谢的子网络紧密相连，特别是磷脂酰肌醇、Rho 鸟苷三磷酸酶和神经递质释放通路。
其中，SLC18A2 和 RIMS1 是三个分析组织中在不同认知域中具有最多显著关联的基因。SLC18A2 编码 VMAT2（囊泡单胺转运蛋白成员 2），VMAT2 是一种将胞浆单胺神经递质（多巴胺、去甲肾上腺素、组胺和血清素）转运到突触前囊泡的蛋白，与神经紊乱的病理生理学有关；果蝇和小鼠的 RIMS1 同源基因被证明是突触囊泡分泌和神经递质释放调节的中心成分，缺乏 Rim1α 的小鼠表现出严重的学习和记忆障碍，而 RIMS1 最近也被确定为自闭症谱系障碍中排名最高的候选基因。
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下调黑腹果蝇脂肪体内的候选基因可以调控认知能力
接下来，他们利用模型生物果蝇评估了这些候选基因（AMPH、UNC5B、NUDT2、OAT、NR4A2/NR4A3 和 EZR）在脂肪组织中的表达对认知功能的因果效应。他们特异性地下调了果蝇脂肪体中的保守同源基因 Amph、unc-5、Datp、Oat、Hr38 和 Moe。结果发现，unc-5、Datp、Hr38 和 Moe 的下调导致学习能力显著下降；相反，Amph 的下调则使其学习能力有所提高。因此，在果蝇的脂肪体中，这些基因中的某些特定下调能够调节学习，从而表明其在脂肪体中的表达和功能对认知产生了独特的直接影响。
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SLC18A2 和 RIMS1 调节小鼠脂肪组织或果蝇脂肪体的认知功能
上述的分析发现神经递质释放周期相关基因（SLC18A2 和 RIMS1）在不同认知领域中具有最大数量的显著关联。借助小鼠模型，他们选择性下调脂肪组织中 slc18a2 基因的表达，随后评估了它们的短期、长期记忆和运动活动。实验结果表明，高脂饮食组小鼠的短期和长期记忆较低，而脂肪组织中 slc18a2 的下调则逆转了高脂饮食组小鼠的记忆损伤。
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为了证明 RIMS1 可能的因果关系，他们评估了果蝇在脂肪体中下调或过表达 Rim（RIMS1 的保守同源基因）后的学习能力。结果表明，在脂肪体内过表达 Rim 的果蝇能够更好地学习，并且他们证实了这种学习能力的提高完全是由 Rim 改变脂肪体的表达促进的。此外，他们还发现脂肪组织中 Rim 的过表达效应可以介导脂肪组织本身和外周组织转录水平的变化。因此，改变 Rim 在脂肪体中的表达，可以通过脂肪体到大脑的轴来调节大脑基因表达的变化。
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结语
综上所述，该研究为肥胖与认知功能下降的相关性提供了进一步的解释。他们在三个队列的 AT RNA 测序中确定了 188 个与不同认知领域表现相关的基因。这些基因主要涉及突触功能、磷脂酰肌醇代谢、补体级联、抗炎信号、维生素代谢等。候选同源基因在果蝇脂肪体内的靶向错误表达显著改变了果蝇的记忆和学习。其中，神经递质释放周期相关基因 SLC18A2 的下调改善了果蝇和小鼠的认知能力。果蝇脂肪体中 RIMS1 表达上调可增强认知能力。
目前的研究结果显示了脂肪组织转录组和人脑功能之间的联系，为认知功能疾病的诊断和治疗提供了前所未有的靶点：靶向脂肪组织注射影响认知的药物或分子似乎比靶向大脑安全得多。此外，该研究还提供了有用的生物标志物的信息，以预测认知能力下降和监测治疗后的恢复效应。
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参考文献：
1. Oliveras-Cañellas et al., Adipose tissue coregulates cognitive function. Sci. Adv. 9 (2023).
2. Y. Qu, H. Y. et al., Association of body mass index with risk of cognitive impairment and dementia: A systematic review and meta-analysis of prospective studies. Neurosci. Biobehav. Rev. 115, 189–198 (2020).
3. T. Kawai, M. V. Autieri, R. Scalia, Adipose tissue inflammation and metabolic dysfunction in obesity. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 320, C375–C391 (2021).
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